艾滋病疫苗研发的漫漫长路

Jerry发呆

德国药物化学博士在读，关注新药研发领域

艾滋病疫苗的研究已经超过三十年了，在这三十多年里取得了一些成功，也有很多失败。尽管现阶段我们已经有了非常有效的抗病毒药物(ARV)和一些包括安全套、包皮环切术以及暴露前和职业暴露预防在内的多种预防手段，现阶段我们依然无法消灭HIV，甚至难以控制感染的流行。

截止2016年，世界范围内约有3670万人感染HIV。有效抗病毒药物的出现使HIV感染者的死亡率显著下降。2000年至2016年内抗病毒药物减少了大约1310万的HIV相关死亡。但最近世界卫生组织的一份报告显示世界范围内的多个地区新发感染率明显上升。东欧及中亚地区在2010年至2015年新发感染率以每年57%的速率递增。在艾滋病肆虐最严重的非洲，一些地区的感染率也大幅上升。过去几十年内，我们虽然尽全力为感染者提供抗病毒药物，为高危人群提供能够预防感染的药物，但我们依然无法阻止疾病的蔓延。或许我们现在最迫切需求的是HIV疫苗，毕竟疫苗几乎是我们消灭流行传染病的唯一手段。

1983年科学家发现HIV病毒是导致艾滋病的元凶，而在1984年时任美国卫生部长的Margaret Heckler便预测HIV疫苗将很快被研发出来。但三十多年过去了，我们依然没有看到任何一款疫苗上市。

起点

疫苗的研发经历了漫长的过程。在病毒刚被发现之后不久的1984年科学家便迅速开始了疫苗的研发工作。最初的手段是通过HIV蛋白来诱导人体产生对抗病毒的免疫反应，使人体产生能够结合HIV包膜糖蛋白的抗体。在1988年进行了该策略的第一个三期临床试验，试验的疫苗是VaxGen的AIDSVax。该疫苗包含与gp120相似的基因工程蛋白。

试验招募了北美和荷兰地区超过5000名的志愿者，主要包括MSM群体(同性恋以及异性恋均包括)以及具有潜在高危行为的女性。在1999年在泰国进行了第二项研究，以评价一款类似疫苗对超过2500名东南亚人口中吸毒人群的有效性。但这两个疫苗均没能对以上人群提供有效保护。

另一种疫苗的研发策略是基于T细胞功能的细胞免疫。与抗体不同，T细胞不会在病毒入侵之时就开始对抗病毒入侵，而是通过消灭已被病毒感染的细胞来提供保护。科学家将HIV病毒基因导入缺陷病毒中，病毒进入人体后HIV基因便开始表达生成与真实HIV病毒相同的抗原，进而刺激能够抵抗HIV的CD8T细胞的生成。但基于该策略制备的疫苗均未能进入三期临床研究，例如默克公司主导的基于重组载体疫苗的两项临床IIb期试验于2007年中止。其中一项临床结果显示该疫苗不仅不能提供保护，还能提高感染HIV的风险。

之后便出现了第三种疫苗的研发策略：使用初免-增强的组合方法同时诱导抗体的生成以及刺激CD8T细胞的生成。三期临床研究RV144于2003年在泰国进行，总共招募了超过1万6千名志愿者。试验中使用的疫苗包含两部分：用于初免的疫苗Alvac是一种重组载体疫苗，用以激发人体的免疫反应。另一种用于加强免疫反应的疫苗是之前临床验证失败的AIDSVax。在临床试验过程中，参与者需要在半年内接受六次疫苗注射，包括四次Alvac和两次AIDSVax。

第一次胜利

在2009年RVV144的研究人员公布了试验结果：该组合疫苗方案安全性良好，而且与安慰剂相比该方案能提供31.2%的有效性。虽然这一数字并不高，但该疫苗方案首次证实了HIV疫苗的有效性。RV144使人相信即使仅能够提供短期的保护，引发对抗病毒的免疫反应是可行的。在RV144试验之后，包括美国军方在内的一些机构组织携手成立了P5Partnership以进行该临床试验后续研究，并试图更加深入的研究为何RV144的疫苗方案能够提供保护，以及为何只在特定人群中有效。

后续的研究对整个科学界具有十分重要的意义。最近美国军方公开了后续临床试验RV305的结果。该试验的研究对象为参与RV144的162位非感染者。在结束试验六到八年内他们接受了AIDSVax以及Alvac单一疫苗或者联合疫苗的注射用于强化免疫反应。结果发现接受AIDSVax强化免疫的参与者产生的HIV抗体更多，这表明RV144试验中产生的免疫反应在多年之后仍具有免疫记忆，而且该免疫反应有提升的空间。但同时该实验也发现免疫反应最终都会消失，之后面临的主要问题是如何更长时间的维持该免疫反应。

另一项临床试验RV306也公布了相似的结果。参与者在半年内接受RV144组合疫苗之后被分成不同的组，并在12、15或18个月后进行免疫强化疫苗注射。结果显示接受免疫强化疫苗之后会产生更强的免疫反应。然而一项基于重组DNA疫苗的IIb期临床试验HVTN505，由于受试者相比安慰剂组感染人数增加在2013年被中止。尽管如此，RV144为科学家带来的希望并没有被磨灭。

前路漫漫

截止目前，仍有多种疫苗处于临床试验阶段。2016年在南非进行的临床试验HVTN702计划招募超过5000名志愿者。试验中的疫苗与RV144中使用的疫苗类似，但该疫苗主要作用于在南非肆虐的C型HIV。受试者在一年的期限内将接受五次疫苗注射，该试验预计在2020年结束。强生旗下的Janssen公司则寄希望于基于初免-强化疫苗的HIV-V-A004。该疫苗首先使用Ad26进行初免，其病毒载体的嵌合序列能够表达多种HIV-1亚型的关键结构基因gag-pol和膜蛋白基因env，并激起针对多种病毒亚型的免疫反应。之后给予纯化的HIV包膜蛋白gp120用于增强免疫反应。

广泛中和抗体是除使用嵌合序列之外的，同时对抗多种HIV病毒亚型的另一种方法。这些抗体能够与HIV病毒的不同位点结合并抑制其之后的复制过程。七年前，科学家在一名HIV感染者的血液中鉴定出了广泛中和抗体VRC01。该抗体已被实验室合成，并且也已验证了其能够结合世界范围内流行的90%的病毒亚型的体外活性。验证其潜力的临床IIb期试验也已于2016年启动。目前临床试验中采用静脉输注的方式给予患者VRC01，但科学家更希望能够通过引发人体免疫系统产生该抗体。
 

其实过去几十年疫苗研发的进展并不能让人十分满意。至少到现在为止仍然没有疫苗上市。然而这并不是缺乏科研投入导致的，HIV病毒远比我们想象的更加难对付。HIV病毒能够快速突变且具有多种亚型，这就为疫苗的研发带来了很大的困难。其次疫苗的目的是引发机体对抗病毒入侵的免疫反应，但HIV病毒破坏的正是我们期望能够引发免疫反应的免疫细胞，这也是疫苗研发遭遇的重要原因。然而近期一系列政策导致的科研经费紧张，以及学术机构和制药公司合作的效率问题也会成为阻碍疫苗研发的非科学因素。

HIV疫苗的研究不仅对于病毒感染的预防有重要意义，治疗性疫苗也能够为感染者的治疗提供帮助。治疗性疫苗不仅有助于感染者降低病毒载量、减少对于抗病毒药物的依赖，还能为功能性治愈提供可能。去年自然杂志上发表的一项研究证实了治疗性疫苗的潜力。该实验中SIV感染的恒河猴在急性感染期使用抗逆转录病毒药物，并在治疗24周后停止使用抗病毒药物同时给予Ad26/MVA疫苗以及TLR7激动剂GS-986，结果表明该方案能够提高恒河猴病载控制能力，延长病毒反弹时间。

现阶段关于HIV疫苗的基础和临床研究越来越多，我们也看到了越来越多的希望。而与此同时，人们参与临床试验的热情也明显提高。研发HIV疫苗并不只是通过科学家、政府以及制药公司努力就能完成的，公众对于研究的支持也必不可少。虽然三十多年已经过去，虽然我们离第一个HIV疫苗的上市还有很长的路要走，但重要的是我们从未停止追寻它的脚步。

参考文献

1. Dinsa Sachan, The long road to an HIV vaccine.

2. AIDS Map, Why is it so hard to make a vaccine against HIV?

3. Ad26/MVA therapeutic vaccination with TLR7 stimulation inSIV-infected rhesus  monkeys.doi:10.1038/nature20583

4. 子陵在听歌的微博